Исследование по проверке очистки от вирусов: стратегия согласованности тройной декларации NMPA/FDA/EMA

Система регулирования NMPA

После более чем 20 лет разработки система регулирования вирусной безопасности NMPA сформировала относительно полную нормативную базу. Основные документы включают: «Технические методы и рекомендации по валидации удаления/инактивации вирусов из продуктов крови» 2002 года (Sinopharm [2002] №. 160) как самый ранний специальный руководящий документ; «Общие принципы технического анализа оценки вирусной безопасности продуктов экстракции биологических тканей и продуктов экспрессии эукариотических клеток» 2005 г. в качестве базовой основы для технического анализа; «Технические рекомендации по валидации платформ процессов очистки от вирусов для клинических исследований терапевтических рекомбинантных белковых продуктов (осуществление испытаний)» 2024 года как инновационный документ, впервые представляющий концепцию валидации платформы; и Общие положения 0238 «Контроль безопасности вирусов биологических продуктов» в издании Китайской фармакопеи 2025 года. Стоит отметить, что NMPA четко заявило, что оно будет постепенно согласовываться с ICH Q5A (R2), и руководство по проверке платформы на 2024 год является отражением этой тенденции.

Система регулирования FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, в котором представлены технические рекомендации общего-уровня по разработке, оценке и характеристике процедур очистки от вирусов; а также проводимый FDA раз в два года симпозиум по очистке от вирусов (последний раз в 2023 году), который предоставляет отрасли платформу для взаимодействия лицом-к-лицом с регулирующими органами. Примечательной особенностью подхода FDA к проверке очистки от вирусов является то, что документация «Вопросы для рассмотрения» и результаты семинаров PDA оказывают глубокое влияние на отраслевую практику.

Система регулирования EMA

Нормативно-правовая база EMA по вирусной безопасности включает Руководство CPMP/BWP/268/95 по планированию исследований по проверке вирусов (1996 г.), которое было гармонизировано и обновлено с помощью ich Q5A; Руководство EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 по оценке вирусной безопасности биотехнологических препаратов для клинических испытаний, в котором разъясняются требования к данным о вирусной безопасности для различных стадий клинических испытаний; и Европейская фармакопея (Ph. Eur.) (глава 5.1.7 «Вирусная безопасность»). Примечательной особенностью EMA являются подробные требования к статистической обработке исследований по валидации вируса, а статистическая оценка титра вируса и расчет коэффициентов снижения конкретно обсуждаются в приложении к CPMP/BWP/268/95.

Индикация соответствия требований к выбору вирусов

Таблица 1. Сравнение требований к отбору вирусов, обозначенных тремя местами

Как видно из Таблицы 1, три местоположения полностью соответствуют основным принципам, определяющим отбор вирусов, и все они требуют оценки-на основе риска, чтобы охватить вирусы с различными физическими и химическими характеристиками, такими как липидная/не-липидная оболочка, ДНК/РНК, а также большие/маленькие. Такая высокая степень согласованности обеспечивает прочную основу для разработки единой ориентировочной антивирусной программы, отвечающей требованиям трех мест.

Сужение согласованности требований к валидации модели

Все три места требуют, чтобы сокращенная модель могла отражать эффективность удаления вирусов в производственном процессе и была согласованной по ключевым параметрам процесса. Это подробно описано в разделе 6.2.2 ICH Q5A (R2). Существуют следующие тонкие различия в конкретных требованиях трех регулирующих органов: FDA и EMA уделяют больше внимания научной демонстрации линейного/нелинейного усиления сокращенной модели; NMPA выдвигает более четкие требования к оценке представления продукта для проверки сокращенной модели в рекомендациях по проверке платформы; а в приложении EMA CPMP/BWP/268/95 представлены конкретные методы статистической оценки.

Соответствие механики инактивации требованиям наихудших условий

Все три места требуют, чтобы исследования по проверке инактивации включали исследования механики инактивации. «Технические методы и рекомендации по валидации удаления/инактивации вирусов из продуктов крови» NMPA четко требуют «изучать динамику вирусной инактивации, включая скорость вирусной инактивации и кривую инактивации». FDA также подчеркнуло важность кинетических кривых инактивации для оценки эффективности процессов инактивации на Симпозиуме по очистке от вирусов 2023 года. Все три места требуют проверки при наихудших-состояниях, но NMPA более подробно перечисляет параметры наихудшего-случайного случая в рекомендациях по проверке платформы.

Согласованность методов статистического расчета LRV

Таблица 2. Сравнение методов статистического расчета LRV в трех местах

Эти три места полностью совпадают в методе расчета LRV, и все они используют формулу log10 (N0/N). Основное отличие состоит в том, что EMA предъявляет более строгие требования к оценке доверительных интервалов (в Приложениях I и II представлены подробные статистические методы), тогда как NMPA, хотя и рекомендует использовать доверительные интервалы, не обязывает их использовать.

Унифицированная конструкция решения на базе ICH Q5A (R2)

Учитывая, что ICH Q5A (R2) был принят регулирующими органами трех мест, разработка единой схемы проверки на основе основных требований Q5A (R2) является наиболее эффективным способом достижения координации трех мест. Вот несколько предложений:

Во-первых, используется единая комбинация индикаторных вирусов. Рекомендуется содержать как минимум следующие вирусы: MVM или PPV (маленький вирус, не покрытый липидной оболочкой), PRV или HSV (большой вирус, покрытый липидной оболочкой), X-MuLV (ретровирусная модель), BVDV или VSV (вирус со средней липидной оболочкой) и Reo-3 (вирус со средней липидной оболочкой). Эта комбинация способна полностью удовлетворить требования ICH Q5A (R2) и директивных вирусных требований трех регулирующих органов.

Во-вторых, используйте единую миниатюрную конструкцию модели. Убедитесь, что сокращенная модель представляет коммерческий производственный процесс по ключевым параметрам процесса и полностью проверена в соответствии с требованиями Q5A (R2). Рекомендуется включить сравнение показателей качества продукции, ключевых параметров процесса и изменчивости процесса в валидацию миниатюрной модели.

В-третьих, принять единый метод статистического анализа. Рекомендуется рассчитывать 95% доверительный интервал для LRV во всех проверочных исследованиях, чтобы соответствовать обязательным требованиям EMA и рекомендациям NMPA/FDA. В то же время при оценке эффективности используются комплексные методы оценки, а не полагаются на единый порог.

Модульная стратегия проектирования документов

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Дополнительный модуль EMA - Включает дополнительные материалы для статистического анализа, как того требует Приложение CPMP/BWP/268/95, а также инструкции по пошаговому--декларированию на этапе клинических испытаний.

Пригодность трех мест проверена платформой

«Руководство по валидации платформ процесса очистки от вирусов для клинических исследований терапевтических рекомбинантных белковых продуктов (испытание)», выпущенное NMPA в 2024 году, является важной вехой в координации трех мест. В руководящих принципах четко указано, что валидация платформы применима к клиническим испытаниям терапевтических рекомбинантных белковых продуктов, полученных с использованием клеток млекопитающих, а сфера применения включает три процесса: S/D-инактивация, инактивация при низком pH, а также перехват и фильтрация вируса. Хотя в настоящее время это руководство применимо только к юрисдикциям NMPA, его технические требования полностью соответствуют ICH Q5A (R2), поэтому гармонизированные технические стандарты можно учитывать при разработке схем проверки платформ.

Для продуктов генной терапии, хотя они еще не включены в сферу применения проверки платформы, концепция проверки платформы «основанная на достаточных внутренних предварительных знаниях, оценка эффективности очистки от вирусов других подобных продуктов» также имеет справочную ценность. Ожидается, что с полным принятием ICH Q5A (R2) NMPA объем проверки платформы будет еще больше расширен.

Дифференцированные стратегии преодоления трудностей

При стремлении к единообразию особого внимания требуют следующие требования дифференциации:

Требования к доверительному интервалу: EMA требует 95% доверительного интервала для LRV, который рекомендуется включить по умолчанию в Единый протокол, чтобы избежать необходимости дополнительных исследований. Хотя порог NMPA, превышающий или равный 4 log, в основном предназначен для продуктов крови, он должен быть разработан таким образом, чтобы гарантировать, что эффект очистки на ключевых этапах процесса не будет ниже этого уровня.

Исследование механики инактивации: NMPA прямо требует изучения механики инактивации вируса, включая скорость инактивации и кривую инактивации. Рекомендуется включать в валидацию всех этапов инактивации схемы многоточечного отбора проб, чтобы они соответствовали конкретным требованиям NMPA. Требования NMPA для третьего поколения слепой передачи также следует учитывать в протоколе тестирования.

Прямая связь

Ввиду сложности проверки на отсутствие вирусов и небольших различий в трех местных правилах настоятельно рекомендуется полностью связаться с различными регулирующими органами до определения плана проверки: связь с NMPA может осуществляться через пред-совещание IND или общие каналы технических консультаций CDE, и особенно рекомендуется связаться с CDE перед принятием проверки платформы. Связь с FDA может осуществляться посредством встреч Pre-IND или Pre-BLA. Связь с EMA может осуществляться посредством процедуры научного консультирования. В сообщении предлагается акцентировать внимание на рациональности выбора индикаторного вируса, репрезентативности сужения модели, обосновании установления наихудших условий и особых соображениях для конкретных продуктов.